3.2. Kezelési lehetõségek
■ A választható gyógyszerek rendelésének egyes szempontjait és a kontraindikációkat a 4. pont ismerteti (további részletek az alkalmazási elõiratokban!).
■ A legjobb eredmények krónikus C hepatitis kezelésében peginterferon + ribavirin kombinációval érhetõk el, de a 3.2.2., a 3.2.3., és a 3.2.4. pontoknál részletezett esetekben az ott megjelölt kezelések is választhatók.
A kezelés elõtt vagy alatt hepatitis A és hepatitis B ellen vakcináció javasolt.
3.2.1. Peginterferon + ribavirin
● Hetente 1×1,5 mcg/ttkg peginterferon-alfa-2b vagy hetente 1×180 mcg peginterferon-alfa-2a + napi 800- 1200 mg (>10,6 mg/ttkg) ribavirin. A kezelés idõtartama függ a genotípustól és a kezelésre adott választól, lásd a „Kezelési algoritmus” diagrammot.
3
3.2.2. Standard interferon + ribavirin
● Kifejezett thrombopenia vagy leukopenia hajlam esetén ajánlott, heti 3×3-6 ME standard interferon + fenti dózisú ribavirin.
3.2.3. Interferon monoterápia
● Ribavirin ellenjavallata esetén a fenti dózisú peginterferon, vagy standard interferon monoterápia javasolható.
3.2.4. Természetes interferon
● A STOP szabály alkalmazása során az interferon/peginterferon kezelésbõl kiesett betegek kezelése liofolizált természetes human leukocyta interferonnal folytatható. Dózis: heti 3×3 ME. Ribavirin együtt adása nem szükséges. A kezelés biokémiai relapsus esetén engedélyezést követõen ismételhetõ.
3.3. Kezelési algoritmus, STOP szabály (l. folyamatábra)
■ HCV 2-es és 3-as genotípus: a kezelés tartama 6 hónap. A kezelés alatt és befejezésekor HCV-RNS vizsgálat nem szükséges.
■ HCV 1-es és 4-es genotípus: a kezelés tartama reagáló beteg esetén általában egy év, azonban alacsony kiinduló vírusszám (<400.000 U/ml), és 1/4 vagy 2/6 kiinduló fibrosis score, valamint ún. „rapid virológiai válasz” esetén (egy hónap után érzékeny qualitatív PCR módszerrel HCV-RNS negatív) a kezelés 6 hónap után befejezhetõ.
○ Ez utóbbi csoportba tartozó betegeknél a kezelés 4. hetét követõen érzékeny qualitatív PCR módszerrel HCV-RNS meghatározása szükséges. Ha ez negatív, a kezelés még 20 hétig folytatandó. Ha a 4. hét után a PCR pozitív, a kezelés további 8 hétig folytatandó, majd a kezelés a 12. hetet követõ mennyiségi HCVRNS vizsgálat eredményétõl függ (l. következõ bekezdés)
○ Olyan HCV 1-es vagy 4-es genotípusú betegnél, akinél rövidített, 24 hetes kezelés nem végezhetõ, csak a kezelés 12. hetében szükséges mennyiségi HCV-RNS vizsgálat:
○ Ha 12 hét kezelés után a HCV-RNS titer csökkenése kisebb, mint 2 log, és a GPT sem normalizálódott,
a beteg nem-reagáló, a kezelés a 12. heti PCR-lelet kézhezvételekor befejezendõ (STOP szabály-1).
○ Ha 12 hét kezelés után a HCV-RNS nem detektálható a kezelés folytatható az egy év leteltéig.
3
○ Ha a 12 hét kezelés után a HCV-RNS vírustiter-csökkenés legalább 2 log nagyságrendû, de a PCR nem negatív, akkor a hatodik hónapban ajánlott a minõségi PCR, ha ez negatív, ajánlott az összesen 72 hetes kezelés.
○ Ha a vírustiter a 12. héten csökken, de a csökkenés nem éri el a 2 log mértéket, ugyanakkor a GPT normális (biokémiai válasz), a kezelés még 3 hónapig folytatható; a további kezelés a 24. héten végzett qualitatív HCV-RNS vizsgálat eredményétõl függ:
○ Ha negatív, a kezelés további 12 hónapig folytatható (lassú reagáló).
○ Ha pozitív, a beteg nem-reagáló: a kezelés befejezendõ (STOP szabály-2).
○ A STOP szabály hatálya alá esõ, nem reagáló beteg számára csak a korábbinál igazoltan hatékonyabb új gyógyszeres kezelés vagy gyógyszerkombináció, vagy természetes interferon rendelhetõ.
○ A tartós vírusválasz megítélésére a kezelés alatt HCV-RNS negatívvá vált betegeknél a kezelés befejezése után 6 hónappal GPT, és minõségi HCV-RNS vizsgálat szükséges. A tartós vírusválaszt mutató betegeknél a HCV-RNS késõbbi követése nem szükséges, relapszus gyanúja esetén (emelkedett GPT) lehet indokolt újabb HCV-RNS vizsgálat.
○ A nem-reagáló betegeket a hematológiai paraméterek rendezõdéséig havonta javasollt kontrollálni (vérkép), majd a kezelõorvos megítélése szerinti gyakorisággal (pl. cirrhosis esetén évente hasi ultrahang és AFP vizsgálat).
3.4. Speciális betegcsoportok
3.4.1. Vesebetegek
● A kezelési mód megválasztása a szérum kreatinin szinttõl és/vagy a kreatinin clearance-tõl függ. Ribavirin 200 μmol/l feletti kreatinin és/vagy 50 ml/perc alatti kreatinin clearance esetén ellenjavallt. Ezekben az esetekben peginterferon monoterápia javasolt, az alkalmazási elõiratban rögzített dóziscsökkentéssel.
4
● Hemodialyzált betegek esetén peginterferon alfa-2a javasolt, 135 μg/hét dózisban.
● A kezelés idõtartamát a nem vesebetegekre vonatkozó szabályok határozzák meg.
3.4.2. Extrahepatikus manifesztáció (pl. cryoglobulinaemias vasculitis)
● Amennyiben májérintettség bizonyítható, akkor a kezelés megfelel az elõzõekben leírtaknak.
● Ha a GPT érték és a szövettan alapján májérintettség nem bizonyítható, egy éves interferon kezelés végezhetõ. (Indokolt esetben további kezelés kérvényezhetõ.)
3.4.3. Gyermekek
● Az interferon alfa 2a ill. peginterferon készítmények felnõttek számára kerültek törzskönyvezésre – az ellenjavallatok között a 3 év alatti életkor szerepel. A 3 és 18 év közötti betegeknél végzett kezelésrõl korlátozottan állnak rendelkezésre adatok.
● Három éves kor felett indokolt esetben gyermekgyógyász és hepatológus együttes javaslata alapján egy éves kombinált interferon alfa 2b és ribavirin kezelés javasolható. Dozírozás az alkalmazási elõirat szerint.
● Peginterferon alfa 2b használata 3 éves kor felett az indikáción túli gyógyszerrendelés szabályai szerint lehetségessé válhat.
3.4.4. Rekurrens C hepatitis
● Elõzõleg már interferon monoterápiában, vagy standard interferon + ribavirin kezelésben részesült, reagáló, de visszaesõ betegeknél a peginterferon + ribavirin kezeléstõl várható csak eredmény.
● Peginterferon + ribavirin kezelést követõ relapszus esetén a beteg újrakezelése a kezelés hatékonyságát ismerten csökkentõ tényezõk (pl. obesitas, vas túlterhelés, alkohol fogyasztás, depressio, stb) rendezése után hatékony kezelési sémával (teljes dózisú pegilált interferon, maxinálisan tolerálható dózisú ribavirin, esetleg a kezelés idõtartamának meghosszabbítása 72 hétre) megkísérelhetõ, amennyiben megfelelõ adherencia várható.
3.4.5. Akut C hepatitis
● Akut C hepatitis, vagy ismert dátumú expozició esetén a 3. hónapban is fennálló HCV-RNS pozitivitás esetén 6 hónapos peginterferon monoterápia végezhetõ, ha az indikáció egyéb feltételei is adottak.
3.4.6. HIV és HCV coinfectio
● Heti 1× adott teljes dózisú peginterferon és napi 800 mg ribavirin javasolt 1 évig, genotípustól függetlenül. Aktív retrovirális kezelés, ill. <200/μl CD4 sejtszám esetén fokozott ellenõrzés indokolt a tejsav acidosis ill. a cytopenia lehetõsége miatt.
4. A KEZELÉS SORÁN HASZNÁLHATÓ GYÓGYSZEREK
RENDELÉSÉNEK SZEMPONTJAI
(további részletek az alkalmazási elõiratokban!)
● Bármely kezelés feltétele az indikáció fennállása (l. kórképek)!
● Kontraindikáció esetén az adott kezelés nem kezdhetõ el, a zajló kezelés felfüggesztendõ!
● A kezelés megkezdése elõtt a beteget tájékoztatni kell a betegség és a terápia részleteirõl. A tájékoztatás tudomásulvételérõl és a kezelés vállalásáról a betegtõl aláírt nyilatkozat szükséges!
4
4.1. Interferon/Peginterferon
4.1.1. A készítmény rendelésének feltételei:
● A teljes interferon/peginterferon dózissal történõ kezelés megkezdésének feltétele az 1,5 G/l absolut neutrophil granulocytaszám és a 75 G/l feletti thrombocytaszám. A kezelés és a választott kezdõ dózis egyéni mérlegelése szükséges 0,75-1,5 G/l absolut neutrophil granulocytaszám és 50-75 G/l thrombocytaszám között.
● Az interferon kihagyása szükséges, ha az abszolút neutrophil granulocyta szám 0,5 G/l alatti, vagy a thrombocytaszám 25 G/l alatti.
5
● Beszûkült vesemûködés esetén a kezelési mód megválasztása a plazma kreatinin szinttõl és/vagy a kreatinin clearance szinttõl függ. Peginterferon-ribavirin kombinált kezelés 50 ml/perc alatti kreatinin clearance esetén nem adható. Ezekben az esetekben peginterferon monoterápia javasolt. 15-50 ml/perc közötti kreatinin clearance esetén az alkalmazási elõiratban elõírt dóziscsökkenés indokolt peginterferon-alfa-2b esetén. 180 μmol/l plazma kreatinin szint felett peginterferon-alfa-2b nem adható.
● Gyermekkorban, 3 év felett lásd 3.4.3. pontot!
● 65 év felett egyedi elbírálás szükséges.
4.1.2. Kontraindikációk:
● Dekompenzált májcirrhosis (Child B és C).
● Autoimmun betegség (1:300 feletti ANA, anti-DNA, SMA, AMA pozitivitás).
● Cytopenia: 0,5 G/l alatti absolut neutrophyl granulocytaszám, 25 G/l alatti thrombocytaszám a kezelés során.
● Kezeletlen hyperthyreosis.
● Labilis, nehezen kontrollálható diabetes mellitus.
● Cardiorespiratoricus elégtelenség
● Kezeletlen pszichiátriai betegségek: major depresszió, súlyos szorongásos zavarok, pszichotikus állapot.
● Neurológiai betegségek: konvulzióhajlam, cerebrovascularis betegség (neurológiai konzílium javasolt).
● Addiktológiai betegség: manifeszt fennálló drog- vagy alkohol dependencia.
● Terhesség, lactatio.
● Interferon allergia.
● Gyermekkor, 3 év alatt.
● Együttmûködés (compliance) hiánya.
● A beteg a kezelésbe nem egyezik
4.1.3. Betegkövetés
● Havonta vérkép, vércukor, szérum bilirubin, májenzimek, KN, kreatinin. A vérkép vizsgálata az injekció beadása után 5-7 nappal történjen.
● Fogamzásképes korú nõknél a kezelés elõtt, és a kezelés ideje alatt, majd az azt követõ hat hónapban havonta terhességi próba végzendõ, illetve menstruációs zavarok esetén soron kívül. A kezelés alatt és utána fél évig mindkét nemnél adekvát fogamzásgátló rendszabályok betartása szükséges.
● Három havonta TSH, sz.e. pajzsmirigyhormon szint.
● Javasolt a kezelés megkezdése elõtt, és a 8-12. héten, illetve ilyen irányú panaszok megjelenése esetén a szorongásos- és a hangulatzavarok szûrése, ilyen tünetek esetén megfelelõ szorongásoldó, illetve antidepresszáns kezelés beállítása, amelyhez pszichiáter segítsége lehet indokolt. Veszélyeztetõ állapot szintjét elérõ tünetek (leggyakrabban suicid késztetés) megjelenése esetén a kezelés felfüggesztése, és sürgõs pszichiátriai konzílium szükséges.
4.1.4. Hematológiai szempontok
● Az interferon kihagyása szükséges, ha az absolut neutrophyl granulocytaszám 0,5 G/l alatti, vagy a thrombocytaszám 25 G/l alatti.
● A 0,75 G/l alatti neutrofil granulocytaszám és/vagy 50 G/l alatti thrombocytaszám esetén az interferon dózisa csökkentendõ.
● Ha a kezelhetõség feltételei visszaálltak, a kezelés csökkentett dózissal folytatható. (Egyes esetekben a kiinduló dózisra történõ visszatérés is lehetségessé válhat.)
● Súlyos cytopenia esetén a hematológiai paraméterek 1-4 hetente ellenõrzendõk.
● Hematológus javaslatára a kezelés kiegészíthetõ granulocyta colonia stimuláló faktorral.
A készítmény rendelésének feltételei:
● A teljes interferon/peginterferon dózissal történõ kezelés megkezdésének feltétele az 1,5 G/l absolut neutrophil granulocytaszám és a 75 G/l feletti thrombocytaszám. A kezelés és a választott kezdõ dózis egyéni mérlegelése szükséges 0,75-1,5 G/l absolut neutrophil granulocytaszám és 50-75 G/l thrombocytaszám között.
● Az interferon kihagyása szükséges, ha az abszolút neutrophil granulocyta szám 0,5 G/l alatti, vagy a thrombocytaszám 25 G/l alatti.
5
● Beszûkült vesemûködés esetén a kezelési mód megválasztása a plazma kreatinin szinttõl és/vagy a kreatinin clearance szinttõl függ. Peginterferon-ribavirin kombinált kezelés 50 ml/perc alatti kreatinin clearance esetén nem adható. Ezekben az esetekben peginterferon monoterápia javasolt. 15-50 ml/perc közötti kreatinin clearance esetén az alkalmazási elõiratban elõírt dóziscsökkenés indokolt peginterferon-alfa-2b esetén. 180 μmol/l plazma kreatinin szint felett peginterferon-alfa-2b nem adható.
● Gyermekkorban, 3 év felett lásd 3.4.3. pontot!
● 65 év felett egyedi elbírálás szükséges.
4.1.2. Kontraindikációk:
● Dekompenzált májcirrhosis (Child B és C).
● Autoimmun betegség (1:300 feletti ANA, anti-DNA, SMA, AMA pozitivitás).
● Cytopenia: 0,5 G/l alatti absolut neutrophyl granulocytaszám, 25 G/l alatti thrombocytaszám a kezelés során.
● Kezeletlen hyperthyreosis.
● Labilis, nehezen kontrollálható diabetes mellitus.
● Cardiorespiratoricus elégtelenség
● Kezeletlen pszichiátriai betegségek: major depresszió, súlyos szorongásos zavarok, pszichotikus állapot.
● Neurológiai betegségek: konvulzióhajlam, cerebrovascularis betegség (neurológiai konzílium javasolt).
● Addiktológiai betegség: manifeszt fennálló drog- vagy alkohol dependencia.
● Terhesség, lactatio.
● Interferon allergia.
● Gyermekkor, 3 év alatt.
● Együttmûködés (compliance) hiánya.
● A beteg a kezelésbe nem egyezik bele.
4.1.3. Betegkövetés
● Havonta vérkép, vércukor, szérum bilirubin, májenzimek, KN, kreatinin. A vérkép vizsgálata az injekció beadása után 5-7 nappal történjen.
● Fogamzásképes korú nõknél a kezelés elõtt, és a kezelés ideje alatt, majd az azt követõ hat hónapban havonta terhességi próba végzendõ, illetve menstruációs zavarok esetén soron kívül. A kezelés alatt és utána fél évig mindkét nemnél adekvát fogamzásgátló rendszabályok betartása szükséges.
● Három havonta TSH, sz.e. pajzsmirigyhormon szint.
● Javasolt a kezelés megkezdése elõtt, és a 8-12. héten, illetve ilyen irányú panaszok megjelenése esetén a szorongásos- és a hangulatzavarok szûrése, ilyen tünetek esetén megfelelõ szorongásoldó, illetve antidepresszáns kezelés beállítása, amelyhez pszichiáter segítsége lehet indokolt. Veszélyeztetõ állapot szintjét elérõ tünetek (leggyakrabban suicid késztetés) megjelenése esetén a kezelés felfüggesztése, és sürgõs pszichiátriai konzílium szükséges.
4.1.4. Hematológiai szempontok
● Az interferon kihagyása szükséges, ha az absolut neutrophyl granulocytaszám 0,5 G/l alatti, vagy a thrombocytaszám 25 G/l alatti.
● A 0,75 G/l alatti neutrofil granulocytaszám és/vagy 50 G/l alatti thrombocytaszám esetén az interferon dózisa csökkentendõ.
● Ha a kezelhetõség feltételei visszaálltak, a kezelés csökkentett dózissal folytatható. (Egyes esetekben a kiinduló dózisra történõ visszatérés is lehetségessé válhat.)
● Súlyos cytopenia esetén a hematológiai paraméterek 1-4 hetente ellenõrzendõk.
● Hematológus javaslatára a kezelés kiegészíthetõ granulocyta colonia stimuláló faktorral.
4.2. Lamivudin
4.2.1. A készítmény rendelésének feltételei
A napi 100 mg teljes dózissal történõ kezelés feltétele a normális vesemûködés.
Beszûkült, de 50 ml/percet elérõ kreatinin clearance érték esetén az alkalmazott dózis heti 3×100 mg.
6
4.2.2. Kontraindikációk
● Allergia a készítményre.
5
● Lactatio.
● Veseelégtelenség 50 ml/perc alatti kreatinin clearance értékkel.
4.2.3. Betegkövetés
● Két havonta vérkép, szérum-bilirubin, májenzimek, KN, kreatinin, húgysav. Dóziscsökkentés a vesefunkciós értékek szerint lehet szükséges.
● A kezelés során félévenként HBV-DNS vizsgálat (mennyiségi PCR) ajánlott (2.2.3.)
4.3. Ribavirin
4.3.1. A készítmény rendelésének feltételei
● Krónikus vírushepatitis kezelésére csak interferonnal együtt alkalmazható.
● 65 év felett egyedi elbírálás.
● Fogamzóképes nõknél a ribavirin kezelés megkezdése elõtt közvetlenül, és a kezelés során havonta terhességi tesztet kell végeztetni és csak ennek negatív eredménye esetén lehet a kezelést végezni!
4.3.2. Kontraindikációk
● A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
● Anaemia, anaemiára hajlamosító betegségek (pl. thalassemia, sarlósejtes vérszegénység). Coronaria betegség, vagy cerebrovascularis betegség esetén 120 g/l Hb érték alatt, ezek nélkül 100 g/l Hb alatt kezelés nem kezdhetõ. Az interferon + ribavirin kezelés alatt kialakult 85 g/l alatti Hb esetén a kezelés felfüggesztése szükséges.
● Súlyos szívbetegség az elõzõ 6 hónapban, beleértve az instabil vagy kezeletlen szívbetegséget.
● Súlyos májbetegség.
● Krónikus veseelégtelenség (kreatinin clearance <50 ml/perc, szérum kreatinin > 200 μmol/l) és/vagy mûvesekezelés.
● Terhesség, lactatio.
4.3.3. Betegkövetés
● Az interferon kezelésnél leírt havonkénti követés + szérum húgysav vizsgálat.
● Ribavirin kezelés során, vagy azt követõen fél éven belül kialakult terhesség esetén a beteget figyelmeztetni kell a ribavirin rendkívül erõs teratogén hatására, terhesség megszakítást indokolt javasolni!
4.3.4. Hematológiai szempontok
● A ribavirin kihagyása szükséges 85 g/l Hb érték alatt, coronaria-, vagy cerebrovascularis betegségben szenvedõknél 100 g/l Hb érték alatt. Ha a kezelhetõség feltételei visszaálltak, a kezelés csökkentett dózissal újra megkísérelhetõ.
● A ribavirin dózisának 200 mg-os csökkentése szükséges 100 g/l Hb érték alatt. coronaria-, vagy cerebrovascularis betegségben szenvedõknél 120 g/l Hb érték alatt. További Hb csökkenés esetén újabb dóziscsökkentés, vagy kihagyás lehet szükséges.
● Súlyos cytopenia esetén a hematológiai paraméterek hetente ellenõrizendõk.
● Hematológus javaslatára a kezelés kiegészíthetõ erythropoetinnel.
